UC leitet die erste Studie zur Behandlung von Ausbreitungsdepolarisationen

May 20, 2023

Forscher der University of Cincinnati haben die ersten vier Patienten in eine einzigartige Studie aufgenommen, in der eine Behandlung für abnormale Gehirnaktivität getestet wird, die manchmal als „Gehirn-Tsunami“ bezeichnet wird.

Die INDICT-Studie (Improving Neurotrauma by Depolarization Inhibition with Combination Therapy) konzentriert sich auf die Behandlung des Phänomens, das offiziell als Spreading Depolarizations (SD) bekannt ist.

Jed Hartings, PhD von UC, Hauptforscher der Studie, erklärte, dass Gehirnzellen genau wie eine Batterie über eine gespeicherte oder polarisierte Ladung verfügen, die es ihnen ermöglicht, elektrische Signale aneinander zu senden.

Während der SD verlieren die Gehirnzellen ihre Ladung, werden depolarisiert und können keine elektrischen Signale mehr aneinander senden.

„Dies geschieht massenhaft in einem lokalen Gewebebereich und breitet sich dann wie eine Welle aus, wie Wellen in einem Teich, und es unterbricht jeden Aspekt der Zellfunktion“, sagte Hartings, Professor und stellvertretender Forschungsleiter in der Abteilung für Neurochirurgie Medizinische Fakultät der UC. „Ich erkläre manchmal, dass die Gehirnzellen zu einem aufgeblähten Sack Salzlösung werden, nur zu einem großen Beutel Salzwasser, der nicht mehr funktionsfähig ist.“

Jed Hartings, PhD von der UC, Hauptforscher der INDICT-Studie. Foto/Julie Forbes/Universität Cincinnati.

SDs können bei Patienten bis zu ein paar Tage lang ununterbrochen auftreten, sie können aber auch bis zu zwei Wochen nach einer schweren Hirnverletzung immer wieder auftreten.

„Es ist eine große offene Frage, ob diese möglicherweise über viele Wochen oder einen Monat anhalten, und es ist auch eine große Frage, in welchem ​​Ausmaß sie bei weniger schweren Verletzungen auftreten, die keiner Operation bedürfen“, sagte Hartings. „Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass sie auch bei einer so milden Situation wie einer Gehirnerschütterung auftreten würden.“

Hartings stellte fest, dass SDs, da sie eine vollständige Abschaltung der betroffenen Gehirnregionen bewirken, eine elektrische Entladung erzeugen, die etwa zehnmal so groß ist wie ein typischer Anfall.

„Diese SDs wirken sich auf so große Bereiche aus, dass man, wenn sie sichtbar wären, ihre Bewegung mit bloßem Auge verfolgen könnte, wenn sie sich über Zentimeter Gehirngewebe bewegen, im Gegensatz zu Millimetern oder Mikrometern“, sagte Hilary Perez, PhD, Leiterin der klinischen Forschung in der Abteilung für Neurochirurgie.

Jed Hartings, PhD-Professor und stellvertretender Forschungsleiter in der Abteilung für Neurochirurgie am College of Medicine der UC

Hartings sagte, SDs seien erstmals 1944 bei Tieren entdeckt worden, aber die Erforschung ihrer Auswirkungen auf das menschliche Gehirn begann etwa 2002.

„Ich denke, in den letzten fünf bis zehn Jahren haben wir die Wende geschafft und unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass diese sehr häufig vorkommen und schädlich sind“, sagte Hartings. „Sie werden durchweg mit schlechteren Patientenergebnissen in Verbindung gebracht.“

Die Forschung konzentrierte sich auf Patienten, die operiert werden mussten, weil zur Überwachung auf SDs ein Elektrodenstreifen im Gehirn platziert werden muss. Es wird jedoch geschätzt, dass SDs Patienten mit praktisch jeder Art von akuter Hirnverletzung betreffen, einschließlich verschiedener Arten von Schlaganfällen und traumatischen Hirnverletzungen (TBI).

„Es erstreckt sich über das gesamte Spektrum und wir haben als internationale Forschungsgemeinschaft all diese unterschiedlichen Patiententypen beobachtet“, sagte er. „Es liegt bei 60 bis 100 % aller Patienten in diesen verschiedenen Krankheitskategorien. Es ist einfach umwerfend. Das ist der Eisberg, der unter Wasser versunken ist und von dem wir nie etwas wussten.“

Derzeit gibt es keinen Pflege- oder Behandlungsstandard für SDs, und die INDICT-Studie ist die erste Phase-2-Studie, die die Machbarkeit der Behandlung von Patienten mit SDs prüft.

„Dies ist ein ziemlich aufregender Moment für uns hier und weltweit in dieser Gemeinschaft. Wir haben wirklich neu gestartet und einen weltweiten Wissenschaftsbereich geschaffen, sowohl Grundlagenwissenschaftler im Labor als auch klinische Wissenschaftler, die das Gehirn überwachen“, sagte Hartings. „Es gibt eine große Gemeinschaft der Grundlagenwissenschaftler, die versucht, diese Ereignisse besser zu verstehen, da wir jetzt wissen, dass sie klinische Bedeutung haben. Jetzt haben wir in dieser globalen Gemeinschaft zum ersten Mal tatsächlich eine Studie, die versucht, einzugreifen und sie zu behandeln.“ "

Da zur Platzierung des Elektrodenstreifens zur Überwachung ein chirurgischer Eingriff erforderlich ist, konzentriert sich die Studie auf Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma, die einen chirurgischen Eingriff benötigen. Laura Ngwenya, MD, PhD, neurochirurgische Leiterin der Studie, sagte, es sei Standardpraxis, diese Elektrodenstreifen zur Überwachung auf Anfälle zu platzieren, sie würden jetzt jedoch zusätzlich zur Suche nach SDs verwendet.

Laura Ngwenya, MD, PhD, neurochirurgische Leiterin der Studie. Foto/UC Health.

Ngwenya, Brandon Foreman, MD, stellvertretender Direktor für neurokritische Pflegeforschung und Experte für Neuromonitoring, und ihre Teams werden dann Patienten auf der Intensivstation auf Anzeichen von SDs überwachen. In der Studie werden drei verschiedene Behandlungsstufen getestet.

Bestimmte Bereiche von Blutdruck-, Blutzucker- und Körpertemperaturmessungen seien mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für SDs verbunden, sagte Ngwenya, daher werde sich die erste Behandlungsstufe auf die Kontrolle dieser Werte konzentrieren.

„SDs können auftreten, wenn der Blutdruck zu niedrig ist oder wenn der Zucker zu niedrig ist“, sagte Ngwenya, außerordentlicher Professor und Direktor für Neurotrauma in der Abteilung für Neurochirurgie am College of Medicine der UC. „Im Wesentlichen geht es bei der ersten Stufe nur darum, all diese physiologischen Zahlen zu verwalten und sie in einen guten Bereich zu bringen.“

Die zweite Stufe verwaltet weiterhin die physiologischen Messungen in einem etwas höheren Bereich in Kombination mit einer niedrigen Dosis des Medikaments Ketamin, das nachweislich in der Lage ist, SDs zu stoppen. Stufe drei beinhaltet eine höhere Ketamindosis.

„Wir untersuchen seit etwa 10 bis 15 Jahren SDs, insbesondere bei Menschen mit traumatischen Hirnverletzungen, und wir wissen, dass Patienten mit SDs schlechtere Ergebnisse erzielen“, sagte Ngwenya. „Dies ist für uns der erste Schritt, um zu sagen: ‚Können wir SDs behandeln, wenn wir sie sehen?‘ Denn letztendlich wollen wir wissen, ob wir bessere Ergebnisse für die Patienten erzielen, wenn wir sie behandeln.“

Für die Studie ist die Aufnahme von insgesamt etwa 70 Patienten an den Prüfstandorten UC, University of Pennsylvania und University of California San Francisco vorgesehen.

„Dies ist für uns der erste Schritt, um zu sagen: ‚Können wir SDs behandeln, wenn wir sie sehen?‘ Denn letztendlich wollen wir wissen, ob wir bessere Ergebnisse für die Patienten erzielen, wenn wir sie behandeln“, sagt Laura Ngwenya, MD, PhD. Foto/UC Health.

Als Machbarkeitsstudie sagte Hartings, dass das erste Ziel der Studie darin besteht, die Praktikabilität des Prozesses der Überwachung auf SDs und der anschließenden Reaktion mit Behandlungen in einem realen klinischen Umfeld zu testen.

Brandon Foreman, MD, stellvertretender Direktor für neurokritische Pflegeforschung und Neuromonitoring-Experte. Foto/UC Health.

„Obwohl wir es gewohnt sind, Patienten auf der Intensivstation auf Anfälle zu überwachen, ist dies wirklich der erste groß angelegte Versuch der an dieser Studie beteiligten Ärzte, die Ausbreitung von Depolarisationen in Echtzeit zu überwachen“, sagte Foreman, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Neurologie und Rehabilitationsmedizin am College of Medicine der UC.

„Dies ist ein ziemlich neuartiger Informationsstrom, der ein gewisses Maß an Fachwissen erfordert, um diese Ereignisse in Echtzeit zu lesen und zu erkennen und dann die Pflege kontinuierlich anzupassen, basierend auf dem Muster der sich ausbreitenden Depolarisationen bei diesem bestimmten Patienten“, fügte Hartings hinzu. „Das Konzept, dass wir diese in Echtzeit behandeln können, ist noch nicht bewiesen, das ist also der erste Schritt zur Machbarkeit.“

Das zweite Ziel der Studie besteht darin, festzustellen, ob die Behandlungen einen positiven Einfluss auf die Gehirngesundheit haben und SDs verhindern.

Ngwenya sagte, die Studie INDICT sei auch der erste Schritt zur Bereitstellung personalisierter Behandlungen für jeden Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma.

Jed Hartings, PhD, leitender Ermittler der Studie

„Wir verabreichen nicht einfach jedem einzelnen Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma Ketamin. Wir führen die Behandlung nur durch, wenn wir sehen, dass sie diese SDs haben“, sagte sie. „Es ermöglicht also eine individualisierte Behandlung, oder der Begriff, der manchmal verwendet wird, ist personalisierte Medizin, und das ist etwas, wonach wir im Bereich traumatischer Hirnverletzungen streben.“

Hartings begann kurz nach seiner Promotion mit der Untersuchung von SDs in Tiermodellen und sagte, es sei lohnend zu sehen, welche Fortschritte bei der Weiterentwicklung der Forschung auf diesem Gebiet erzielt wurden und weiterhin erzielt werden.

„Es ist wirklich eine großartige Erfolgsgeschichte der Medizin vom Labor bis zum Krankenbett und der Zusammenarbeit zwischen Ärzten und Akademikern verschiedener Disziplinen“, sagte er. „Seit den ersten Tierversuchen haben wir eine internationale Koalition aus Forschern und Klinikern gebildet, die die Wissenschaft vorangebracht und weiterentwickelt haben, von Neurochirurgen bis hin zu Informatikern. Jetzt testen wir eine klinische Methodik, um herauszufinden, wie sich diese Fortschritte positiv auswirken könnten.“ Patienten.“

Ausgewähltes Bild oben auf Neuronen. Bildnachweis/iStockPhoto.

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